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METABOLITOS INTERMEDIARIOS DEL CICLO DE KREBS

DETALLES DEL ESTUDIO

Título: Tricarboxylic cycle intermediates in combination with calcium phosphate chelators and sodium bicarbonate increase eGFR in patients with stages 3b, 4 and 5 CKD: a retrospective observational study [ver Ref. 1].

Año de publicación: 2024

Revista: Revista Colombiana de Nefrología

Tipo de estudio: observacional retrospectivo

Formulación en investigación por: Virtus Humanitatis

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Número de pacientes: 55

Periodo de evaluación: en promedio 11 meses

Criterios de inclusión: ERC 3b, 4 o 5; mayores de 18 años.

Criterios de exclusión: pacientes con tratamiento sustitutivo renal y/o que estuvieran tomando alfa cetoanálogos y/o pre/probióticos.

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Características de los pacientes:

  • Edad promedio: 67.2 años (mínima de 31 años y máxima de 88 años)

  • 27 mujeres y 28 hombres

  • Etiología de la IRC:

69% DM2   |   23.6% HAS   |   7% LES   |   5.6% otras glomerulopatías

  • Distribución por estadios:  

52.7% estadio 5 (TFGe <15m ml/min)  |  36.4% estadio 4 (TFGe 15-30 ml/min)  |  10.9% estadio 3b (TFGe 30-45 ml/min)

  • TFGe inicial promedio: 16.73 ml/min/1.73m2  (estadio 4)​

RESULTADOS

Respecto a la TFGe, el valor inicial promedio previo a la administración de la formulación de los metabolitos intermediarios del Ciclo de Krebs fue de 16.73 ml/min y el final, a los 11 meses de seguimiento, fue de 19.18 ml/min, es decir,  un aumento en la TFGe de 2.45 ml/min, al término de casi un año. La TFGe fue calculada mediante la ecuación CKD-EPI. Debido a que la TFGe fue estimada a partir de la creatinina sérica, ambas variables están matemáticamente relacionadas. El 69% de los pacientes reportaron un descenso en los niveles de creatinina por solo 31% con incremento de la misma. Ésta disminuyó de un valor inicial promedio de 4.26 mg/dl a 3.77 mg/dl con una diferencia anual a la baja de 0.49 mg/dl. Mención especial merece el hecho de que la disminución de la creatinina se presentó principalmente en los pacientes en estadio 5 con una reducción promedio de 0.92 mg/dl (cercano a 1).

 

Además de los efectos en aumentar la TFGe y la disminución de la CR. Sérica, otros resultados importantes de la administración de los metabolitos intermediarios del Ciclo de Krebs fueron:

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1.- Disminución de urea con valor basal promedio de 136.9 mg/dl y final de 113 mg/dl.

2.- Disminución del fósforo con valor inicial promedio de 5.04 mg/dl y final de 3.87 mg/dl. 8 de cada 10 pacientes no utilizaron quelantes de fósforo adicionales.

3.- Aumento de la hemoglobina sérica con valor basal promedio de 11.16 gr y final de 11.68 gr. Algunos pacientes suspendieron de manera intermitente la administración de eritropoyetinas.

4.- Mantenimiento de un estado de normo-albuminemia pese a dietas hipoproteicas y el estado inflamatorio crónico característico de la IRC. 

5.- La formulación evaluada contiene 1.95 gramos de bicarbonato de sodio al día. Sin embargo, el estudio retrospectivo no evaluó de manera sistemática el bicarbonato sérico, por lo que sus resultados no permiten establecer el efecto específico de la formulación sobre la acidosis metabólica. Al respecto, el estudio de de Brito, "Suplementación de bicarbonato de sodio retarda la progresión de la ERC y mejora el estado nutricional", utiliza una dosis promedio diaria de 1.82 +/- 0.8 gramos [ver Ref. 2]. 

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Previo a este estudio clínico se realizó otro estudio abierto, observacional y retrospectivo en 20 pacientes con ERC estadios 3b, 4 y 5 que recibieron tratamiento con la misma formulación de metabolitos intermediarios del Ciclo de Krebs con un seguimiento mínimo de un mes y máximo de 5.5 años y edad promedio de 61.2 años. Los resultados del estudio fueron respecto a la urea, valor inicial promedio de 148.5 mg/dl y final de 106.17 mg/dl y por lo que toca al fósforo, valor inicial promedio de 6.7 mg/dl y final de 4.7 mg/dl  [ver Ref. 3].

MECANISMO DE ACCIÓN PROPUESTO

Los metabolitos intermediarios del Ciclo de Krebs de la formulación estudiada son: ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico y ácido málico, en combinación con bicarbonato de sodio y quelantes cálcicos de fósforo: carbonato de calcio y lactato de calcio. Dichos ácidos en el ambiente acuoso del organismo se disocian en sus correspondientes aniones: citrato, succinato, fumarato y malato. La hipótesis de investigación propone que el aporte de intermediarios seleccionados del Ciclo de Krebs puede aumentar la disponibilidad de sustratos para vías metabólicas relacionadas con α-cetoglutarato y oxaloacetato. Estas moléculas participan en reacciones de transaminación y en el metabolismo de aminoácidos no esenciales. El α-cetoglutarato y oxaloacetato, por reacciones de transaminación capturan grupos NH3 (amoniaco) con lo que generan la formación de aminoácidos no esenciales. Así, el oxalacetato genera ácido aspártico, asparagina y otros aminoácidos relacionados; el alfacetoglutarato genera ácido glutámico, glutamina y otros aminoácidos emparentados, en total 10 aminoácidos no esenciales se generan por estas reacciones, con lo que se reutiliza el amonio sérico proveniente del catabolismo de los aminoácidos y otras moléculas con grupos NH2 y NH3, evitando, que el amonio ingrese al Ciclo de la Urea para su posterior eliminación, con lo que mejora, por la neoformación de aminoácidos no esenciales, el estado nutricional del paciente.

Es por este mecanismo propuesto que disminuye la urea sérica y simultáneamente se contiene la acidosis metabólica por el bicarbonato de sodio además del control de la hiperfosfatemia por la quelación del fósforo a nivel intestinal ejercida por el carbonato de calcio y lactato de calcio. En cuanto a la disminución de la creatinina sérica y por consecuencia el aumento de la TFGe, se tiene la hipótesis de ser por efectos pleiotrópicos, al ejercer la formulación múltiples efectos positivos simultáneos: disminución de urea, disminución de fósforo, incidir en el estado nutricional y control de la acidosis metabólica. Sin embargo, la contribución exacta de cada una de estas vías a los cambios clínicos observados todavía no ha sido establecida y requiere investigación adicional.

En conjunto, los estudios observacionales publicados generan una señal clínica de interés y sustentan la necesidad de continuar investigando esta estrategia metabólica mediante estudios prospectivos controlados y con mayor número de pacientes.

Actualmente, los intermediarios del Ciclo de Krebs no forman parte de las terapias estándar recomendadas por las principales guías internacionales para el manejo de la ERC. Los resultados disponibles deben interpretarse como evidencia clínica preliminar e hipótesis-generadora.

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LIMITACIONES IMPORTANTES DEL ESTUDIO: 

El estudio publicado en 2024 fue retrospectivo y observacional, incluyó 55 pacientes y no contó con un grupo control concurrente.

El periodo medio de seguimiento fue de aproximadamente 11 meses.

Por su diseño, los cambios observados durante el periodo de tratamiento no permiten establecer por sí solos una relación causal ni demostrar eficacia comparativa frente a otras terapias.

Los resultados deben confirmarse mediante estudios clínicos prospectivos, controlados y con mayor número de participantes.

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LA CLAVE ESTÁ EN LA ANAPLEROSIS

El término anaplerosis fue acuñado por primera vez por Kornberg en el año 1966. Describió el mecanismo como vías para recuperar un ciclo metabólico. En condiciones de oxidación catabólica, las concentraciones de intermediarios del Ciclo de Krebs son muy bajas (10−5−10−4 mol/L). No se eliminan ni se construyen intermediarios del ciclo. Sin embargo, además de la oxidación del sustrato, los intermediarios del Ciclo de Krebs actúan como puntos de partida de las vías anabólicas. Los intermediarios sirven para la biosíntesis de ácidos grasos (citrato), la biosíntesis del hemo (succinil-CoA), la gluconeogénesis (oxaloacetato) y la biosíntesis de aminoácidos no esenciales (α-cetoglutarato y oxaloacetato) [ver Ref. 4].

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Se tiene que dimensionar la anaplerosis como algo sistémico que ocurre en cada célula del cuerpo y no verlo de manera aislada. Cuando existe enfermedad, está evidenciado que se depletan estos sustratos o intermediarios del Ciclo de Krebs. En base a las rutas metabólicas del ciclo, podemos inferir, y así lo dice la literatura, que al reponer los intermediarios esperar lo siguiente:

  • aumento del HEM por la succinil-CoA / fumarato

  • síntesis de aminoácidos no esenciales: alanina, arginina, aspargina, ácido aspártico, cistenina, ácido glutámico, glicina, prolina, serina, tirosina, histidina.

Y con esto, inferir sus efectos en el estado nutricional y disminución en la tasa de formación de amonio y por consiguiente, urea. Siempre visualizar el ciclo del amonio en un conjunto, no por separado. Si baja el amonio, baja la urea. El ciclo de la urea tiene lugar principalmente en el hígado y comprende la síntesis de urea a partir de amonio.

Ciclo de Krebs con reposición de metabolitos

METABOLÓMICA

Análisis en metabolómica y de la expresión de genes revelan una regulación a la baja de los intermediarios del Ciclo de Krebs en personas con ERC. Más allá, el análisis de las rutas metabólicas muestran que este ciclo fue el más afectado con una reducción en los niveles de citrato y succinato del 40-68%. Este hallazgo apoya la hipótesis de que varias patologías tienen como trasfondo una función inadecuada de las mitocondrias.

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La actividad disminuida del Ciclo de Krebs puede ser debida a una reducción en la biogénesis de mitocondrias, en una reducción de la expresión de los genes que codifican las enzimas del ciclo o una reducción de los substratos disponibles del mismo ciclo.

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En conclusión, se observó un patrón de metabolitos significativamente alterados, en conjunto con una actividad reducida del ciclo, reducción de la oxidación de ácido graso y un incremento del metabolismo de cuerpos cetónicos [ver Ref. 5].

Ciertos aminoácidos e intermediarios del Ciclo de Krebs también contribuyen a la respuesta miocárdica citoprotectora a la isquemia. Estudios han reportado que el miocardio hipóxico isquémico convierte el aspartato y el glutamato a succinato vía el Ciclo de Krebs, generando ATP y GTP. El fumarato estabiliza e incrementa la proteína Nrf2 [ver Ref. 6].

En condiciones naturales, los principales substratos de la vía anapletórica del Ciclo de Krebs son el piruvato, glutamato/glutamina y precursores de la propionil coenzima A (ácidos grasos de cadena larga, aminoácidos específicos y cuerpos cetónicos de 5 carbonos).

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Existe buena evidencia de que un número de condiciones patológicas pudieran beneficiarse de la reposición de los substratos de la vía anapletórica. Condiciones asociadas a la reperfusión de tejidos (infartos miocárdicos, embolias, trasplante de órganos) están asociados con daño a las membranas celulares y una posible disminución en la cantidad de ciertos intermediarios del Ciclo de Krebs [ver Ref. 7].

OTROS EFECTOS ASOCIADOS A LA
DISMINUCIÓN DE UREA SÉRICA

La urea puede ejercer toxicidad directa en varios tejidos, como el epitelio intestinal, las paredes vasculares, las células β pancreáticas y los adipocitos, y toxicidad indirecta a través de la carbamilación [ver Ref. 8,9].

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La urea se disocia lentamente en cianato, que se convierte rápidamente en isocianato. […] Se ha reconocido que la carbamilación es una modificación espontánea postraduccional de aminoácidos y proteínas mediada por el cianato, que conduce a alteraciones bioquímicas [ver Ref. 10].

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La urea induce la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) en los adipocitos, lo que conduce a la resistencia a la insulina [ver Ref. 11].

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Los defectos secretores de insulina asociados con la ERC surgen de niveles circulantes elevados de urea que aumentan la proteína de islote O-GlcNacilación y deterioran la glucólisis [ver Ref. 12].

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Las proteínas carbamiladas están asociadas con mortalidad general y mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC Terminal [ver Ref. 13,14,15].

Estos hallazgos respaldan el interés científico en estudiar el metabolismo mitocondrial y las alteraciones del Ciclo de Krebs en la ERC. 

Referencias

  1. Hernández-Miramontes JA, Méndez-Durán A, Hernández-Villanueva JA. Tricarboxylic cycle intermediates in combination with calcium phosphate chelators and sodium bicarbonate increase eGFR in patients with stages 3b, 4 and 5 CKD: a retrospective observational study. Rev Colomb Nefrol. 2024;11(2):1-18. https://revistanefrologia.org/index.php/rcn/article/view/778/1115

  2. de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM. Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol. 2009;20(9):2075-2084. doi:10.1681/ASN.2008111205 

  3. Hernández-Miramontes JA, Hernández-Villanueva JA, Pacifuentes-Orozco A, Méndez-Durán A. Ácidos carboxílicos en combinación con quelantes cálcicos de fósforo y bicarbonato de sodio para el tratamiento de la uremia e hiperfosfatemia en pacientes con ERC estadios 3, 4 y 5. Gac Med Bilbao. 2019;116(3):104-109. https://gacetamedicabilbao.eus/index.php/gacetamedicabilbao/article/view/707​

  4. Werner C, Doenst T, Schwarzer M. Metabolic Pathways and Cycles. The Scientist's Guide to Cardiac Metabolism. 2016;39-55.

  5. Hallan S, Afkarian M, Zelnick LR, Kestenbaum B, Sharma S, Saito R, Darshi M, Barding GA, Raftery D, Ju W, Kretzler M, Sharma K, & De Boer IH. Metabolomics and gene expression analysis reveal down-regulation of the citric acid (TCA) cycle in non-diabetic CKD patients. EBioMedicine. 2017;26: 68-77. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2017.10.027

  6. Ashrafian H, Czibik G, Bellahcene M, Aksentijevic D, Smith A C, Mitchell SJ, Dodd MS, Kirwan J, Byrne J, Ludwig C, Isackson H, Yavari A, Støttrup NB, Contractor H, Cahill TJ, Sahgal N, Ball DR, Birkler RID, Hargreaves IP, Watkins H. Fumarate is cardioprotective via activation of the NRF2 antioxidant pathway. Cell Metabolism. 2012;15(3):361-371. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.01.017

  7. Brunengraber H, Roe CR. Anaplerotic molecules: current and future. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2005;29(2-3):327-331. https://doi.org/10.1007/s10545-006-0320-1

  8. Lau WL, Vaziri ND. Urea, a true uremic toxin: the empire strikes back. Clin Sci (Lond). 2017;131:3–12. 

  9. Vanholder R, Gryp T, Glorieux G. Urea and chronic kidney disease: the comeback of the century?. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:4–12. 

  10. Seki M, et al. Blood urea nitrogen is independently associated with renal outcomes in Japanese patients with stage 3–5 chronic kidney disease: a prospective observational study. BMC Nephrology. 2019;20:115.

  11. D’Apolito M, Du X, Zong H, Catucci A, Maiuri L, Trivisano T, et al. Urea-induced ROS generation causes insulin resistance in mice with chronic renal failure. J Clin Invest. 2010;120:203–13. 

  12. Koppe, L. et al. Urea impairs β cell glycolysis and insulin secretion in chronic kidney disease. The Journal of Clinical Investigation. 2016;126(9):3598-3612.

  13. Berg AH, Drechsler C, Wenger J, Buccafusca R, Hod T, Kalim S, et al. Carbamylation of serum albumin as a risk factor for mortality in patients with kidney failure. Sci Transl Med. 2013;5:175ra29.

  14. Drechsler C, Kalim S, Wenger JB, et al. Protein carbamylation is associated with heart failure and mortality in diabetic patients with ESRD. Kidney Int. 2015;87:1201–8.

  15. Koeth RA, Kalantar-Zadeh K, Wang Z, Fu X, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation predicts mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2013;24:853–61.

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